Alfa-manosidóza patrí do skupiny chorôb známych ako lyzozomálne poruchy ukladania. Lysozómy sú častice viazané v membránach v bunkách, ktoré fungujú ako primárne tráviace jednotky. Enzýmy v lyzozómoch rozkladajú alebo trávia konkrétne živiny, ako sú komplexné molekuly zložené z cukru naviazaného na proteín (glykoproteíny). Nízke hladiny alebo nečinnosť enzýmu alfa-manozidázy vedú k abnormálnemu hromadeniu zlúčenín pred metabolickou cestou v bunkách postihnutých jedincov s nežiaducimi následkami.

Alfa-manosidóza je zriedkavá genetická porucha charakterizovaná nedostatkom enzýmu alfa-D-mannosidázy. Alfa-mannosidózu je najlepšie chápať ako kontinuum ochorenia, ktoré je spravidla rozdelené do troch foriem: mierna, pomaly progresívna forma (typ 1); mierna forma (typ 2); a závažná, často rýchlo progresívna a potenciálne život ohrozujúca forma (typ 3). Príznaky a závažnosť poruchy sú veľmi variabilné. Príznaky môžu zahŕňať výrazné rysy tváre, abnormality skeletu, stratu sluchu, mentálne postihnutie a dysfunkciu imunitného systému. Alfa-mannosidóza je spôsobená mutáciami génu MAN2B1. Táto genetická mutácia je dedičná ako autozomálne recesívny znak.

Príznaky:

Príznaky, priebeh a závažnosť alfa-manozidózy sa u jednotlivých osôb veľmi líšia, a to aj medzi súrodencami, ktorí majú rovnakú mutáciu. Alfa-manosidóza predstavuje spektrum alebo kontinuum chorôb a je vysoko individualizovaná. U niektorých jedincov sa symptómy prejavia krátko po narodení a v detstve alebo ranom detstve sa môžu vyvinúť potenciálne život ohrozujúce komplikácie. U ďalších jedincov sa prejavujú miernejšie symptómy spravidla s nástupom pred 10. rokom života. V niektorých prípadoch môžu byť jedinci diagnostikovaní až v dospelosti.

Porucha sa vo všeobecnosti delí na tri samostatné podtypy: mierny (typ 1), stredný (typ 2) a ťažký (typ 3). Väčšina postihnutých jedincov spadá do mierneho podtypu. Je dôležité poznamenať, že vzhľadom na veľmi variabilnú povahu poruchy, že postihnutí jednotlivci nebudú mať všetky nižšie uvedené príznaky.

Mierna forma (typ 1) môže byť evidentná až v tínedžerskom veku a postupuje pomaly. Medzi príznaky zvyčajne patrí svalová slabosť. Abnormality kostry zvyčajne nie sú prítomné. Osoba s typom 1 môže mať normálny kognitívny a fyzický vývoj. Avšak aj táto neskoršia forma môže byť sprevádzaná miernym až stredne ťažkým mentálnym postihnutím. V niektorých prípadoch sa zdá, že klinická progresia ochorenia sa spomaľuje alebo zastavuje, pretože postihnutý jedinec rastie mimo školského veku.

Pri stredne ťažkej forme poruchy (typ 2) sa príznaky kostrových abnormalít a svalovej slabosti môžu objaviť pred desiatimi rokmi a postupovať pomaly. Ataxia (zhoršená schopnosť koordinovať dobrovoľné pohyby) sa môže vyvinúť vo veku 20 až 30 rokov.

Závažná forma (typ 3) začína v prvom roku života. Dojčatá sa vo väčšine prípadov javia pri narodení normálne, ale tento stav sa postupne zhoršuje. Alfa-mannosidóza typu 3 je charakterizovaná rýchlou progresiou mentálneho postihnutia, hydrocefalu, progresívnym poškodením schopnosti koordinovať dobrovoľné pohyby (ataxia), zväčšením pečene a sleziny (hepatosplenomegália), kostrovými abnormalitami a hrubými rysmi tváre.

Intelektuálne postihnutie spojené s alfa-mannosidózou sa môže pohybovať od mierneho kognitívneho poškodenia až po ťažký mentálny deficit. Závažnosť sa môže dramaticky líšiť dokonca aj medzi súrodencami. Deti často pociťujú oneskorenie pri dosahovaní schopnosti hovoriť a ich reč zostáva rozmazaná.

Pri alfa-mannosidóze môžu byť ovplyvnené aj motorické schopnosti. Postihnuté deti môžu mať oneskorený psychomotorický vývoj - chôdza nastupuje v neskoršom obdoví a celkovo môžu pôsobiť nemotorne. Často je prítomný znížený svalový tonus (hypotónia).

Mnoho jedincov s alfa-manozidózou má stredne ťažkú ​​až ťažkú ​​stratu sluchu. Strata sluchu je spôsobená poruchou vnútorného ucha alebo sluchového nervu, ktorá bráni prenosu zvukových vibrácií do mozgu (Pri normálnom sluchu časť vnútorného ucha slúži na premenu zvukových vibrácií na nervové impulzy, ktoré sa potom prenášajú prostredníctvom sluchového nervu do mozgu.). Sluch sa môže ešte viac zhoršiť pri zápale stredného ucha akumuláciou tekutiny v strednom uchu.

Kostrové abnormality súvisiace s typom 2 a typom 3 môžu zahŕňať abnormality tváre, ako je výrazné čelo a čeľusť a sploštený nos. Postihnuté deti môžu byť obzvlášť náchylné na zubné problémy, akými sú napríklad zvýšená kazivosť. Niektoré deti sa navyše narodia s abnormálne skrúteným členkom (equinus ankle) alebo hydrocefalom, čo je stav, pri ktorom nahromadenie nadmerného množstva mozgovomiechového moku (CSF) v lebke spôsobuje tlak na tkanivá mozgu.

Typy 2 a 3 môžu byť tiež charakterizované výraznými tvárovými znakmi vrátane široko rozmiestnených alebo nerovnomerne vyvinutých zubov, zhrubnutého, zväčšeného jazyka (makroglosia), výrazného čela, splošteného nosového mostíka a vystupujúcej spodnej čeľuste (prognatizmus). Abnormality postihujúce oči môžu zahŕňať neschopnosť vyrovnať oči (strabizmus alebo skrížené oči), zakalenie (nepriehľadnosť) priehľadného vonkajšieho obalu oka (rohovka) a ďalekozrakosť (hyperopia) a menej často krátkozrakosť (hypermetropia).
Tempo rastu môže kolísať so zrýchleným skorým rastom, ale následne s oslabeným rastom, čo celkovo spôsobuje nízky rast. Môžu sa vyvinúť tenké ruky a/alebo nohy so stuhnutými kĺbmi. Abnormality chrbtice môžu v niektorých prípadoch viesť k extrémnemu zakriveniu. U postihnutých osôb sa môže časom vyvinúť degeneratívne ochorenie postihujúce viacero kĺbov (deštruktívna polyartropatia).

Pri chorobe typu 3 môže znížená alebo abnormálna reakcia imunitného systému spôsobiť, že postihnutí jedinci sú náchylnejší na bakteriálne infekcie, najmä dýchacieho systému. Časté sú tiež infekcie stredného ucha a gastrointestinálneho traktu. Opakujúce sa infekcie sú častejšie v prvom desaťročí života.

U niektorých jedincov s alfa-manozidózou sa vyvíjajú psychiatrické abnormality, ako sú zmätenosť, úzkosť, depresia alebo halucinácie. Tieto príznaky môžu pretrvávať niekoľko dní alebo týždňov, potom nasleduje nadmerná spavosť (hypersomnia). 

Diagnostika:

Alfa-mannosidóza je spôsobená zmenami (mutáciami) v géne MAN2B1. Gén MAN2B1 obsahuje "návod na výrobu" enzýmu lyzozomálnej alfa-manozidázy (LAMAN). Tento enzým je nevyhnutný pre štiepenie (metabolizáciu) určitých glykoproteínov. Bez správnych úrovní funkčnej verzie tohto enzýmu sa tieto glykoproteíny abnormálne hromadia v rôznych tkanivách a orgánoch tela a poškodzujú ich. Mutácie génu MAN2B1 majú za následok nedostatočnú produkciu enzýmu alfa-D-mannosidázy alebo produkciu defektnej, neaktívnej formy enzýmu.

Alfa-manosidóza je dedičná v autozomálne recesívnom vzore. Recesívne genetické poruchy sa vyskytujú vtedy, ak jedinec zdedí abnormálny gén od každého rodiča. Ak jednotlivec dostane jeden zdravý gén a jeden abnormálny gén pre chorobu, táto osoba bude nosičom choroby, ale zvyčajne nebude vykazovať príznaky. Riziko, že dvaja rodičia - nositelia prenesú abnormálny gén, a teda budú mať postihnuté dieťa, je 25% pri každom tehotenstve. Riziko mať dieťa, ktoré je nositeľom, ako rodičia, je pri každom tehotenstve 50%. Šanca, že dieťa dostane normálne gény od oboch rodičov, je 25%. Riziko je rovnaké pre mužov a ženy.

Prevalencia alfa-manozidózy sa odhaduje na 1 z 500 000 ľudí v bežnej populácii. Alfa-manosidóza postihuje mužov a ženy v rovnakom počte a môže potenciálne postihnúť jednotlivcov akejkoľvek etnickej skupiny na celom svete.

Diagnózu alfa-mannosidózy je možné potvrdiť molekulárno-genetickým testovaním, ktoré môže odhaliť charakteristickú mutáciu génu MAN2B1, ktorá spôsobuje poruchu. Molekulárno -genetické testovanie je k dispozícii na klinickom základe.

Zvýšené hladiny určitých oligosacharidov bohatých na manózu (komplexný uhľohydrát) je možné zistiť pomocou analýzy moču. Aj keď sa tento nález považuje za svedčiaci pre alfa-mannosidózu, nie je diagnostický.

Terapia:

Liečba alfa-mannosidózy je symptomatická a podporná. Terapia je zameraná na prevenciu a liečbu komplikácií poruchy. Preto je dôležité byť proaktívny. Na potlačenie bakteriálnych infekcií sa používajú antibiotiká. Na korekciu sluchu sa používajú načúvacie prístroje a trubice vyrovnávajúce tlak. Často sú predpísané fyzioterapeutické cvičenia na zlepšenie svalového tonusu z dôvodu prítomnosti hypotónie.

Na liečbu v súvislosti kostrových abnormalít môžu byť potrebné ortopedické intervencie vrátane chirurgického zákroku alebo predpisu ortopedických pomôcok (napr. Špeciálnej obuvi alebo ortézy). Pre niektorých jednotlivov je potrebný invalidný vozík.

Hydrocefalus sa môže liečiť vložením komunikačnej trubice (shuntu) na odvedenie prebytočného mozgovomiechového moku (CSF) z mozgu do inej časti tela (napríklad do brušnej dutiny), kde sa CSF môže jednoducho absorbovať do okolitých tkanív.

Včasná intervencia je dôležitá pre zlepšenie kognitívnych funkcií a zlepšenie intelektu a sociálnych funkcií. Medzi sociálne služby, ktoré môžu byť prospešné a potrebné, patrí špeciálna a liečebná pedagogika, logopédia, špeciálne služby pre deti s poruchou sluchu (surdopédia) a ďalšie lekárske, sociálne a/alebo odborné služby. Genetické poradenstvo môže byť prínosom pre pacientov a ich rodiny.